美国公司暂停镰状细胞基因疗法临床试验

基因疗法在治疗遗传疾病上大有潜力。不过，美国基因疗法公司Bluebird bio在2月16日宣布暂停了一项针对镰状细胞的临床试验，原因是两名接受治疗的患者出现白血病样癌症。受此影响，当地时间2月16日，Bluebird bio的股价大跌近38%。

Bluebird bio的总部位于美国马萨诸塞州，其基因疗法使用病毒来传递治疗性基因。公司正在调查是否是其使用的病毒导致了癌症，这一最新案例也再次引发了人们对基因疗法安全性的关注。Bluebird bio还叫停了在欧洲销售使用相同载体治疗血液疾病β地中海贫血的批准疗法。

镰状细胞贫血是一种常染色体显性遗传血红蛋白病。临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织损害。一般而言，患有镰状细胞贫血的病人很难活过50岁。

镰状细胞贫血致病机理则是，β-肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红细胞，而正常血红蛋白最重要的功能在于运输氧。这种DNA突变使得血红蛋白两种组成蛋白之一的β-珠蛋白粘性增加，造成血红蛋白分子聚集并形成僵硬纤维。

这些僵硬纤维使得原本应该呈现圆饼形状的红细胞变成镰刀状或者其他畸形。致命的是，这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，并且使血液的粘滞度增大，阻塞毛细血管，机体免疫系统激活，清除突变红细胞，最终导致贫血。

在Bluebird bio的临床试验中，患者在接受基因疗法的之前还得接受一系列的化学治疗，以便让身体做好接受基因疗法的准备。事实上，患者也可能是接受化学治疗期间发展为癌症的。加州大学洛杉矶分校的唐纳德·科恩（Donald Kohn）负责此次基因疗法临床试验，他表示无论是什么原因导致了癌症，这都非常令人遗憾。

在前述临床试验中，科学家提取了患者的造血干细胞，并在培养容器中用一种与HIV有关的改良病毒对其进行处理。它带有编码载氧蛋白血红蛋白的DNA，目的是补偿患者对该分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外进行基因治疗，因此这一步骤称为“离体”试验。之后，再将这些细胞注入患者体内。已有14人在接受Bluebird bio最新版基因疗法后摆脱了因镰状红细胞而引起的痛苦。

但是，当地时间2月16日传出消息：1名接受基因疗法5年的患者罹患急性髓系白血病(AML)。另一名患者则出现了骨髓增生异常综合症（MDS），并可能发展为急性髓系白血病。

2018年，这一临床试验中也出现过类似情况，一名接受治疗的患者出现骨髓增生异常综合症，检查结果显示，这可能是由于破坏DNA的化学疗法导致的。该化学疗法是为了清除患者的造血干细胞，以便为经过基因疗法处理过的造血干细胞腾出空间。

在此前的小型临床试验中，有数名带有先天免疫缺陷的男孩在接受基因疗法后也发展为白血病。当时的临床试验是这么操作的：将带有治疗基因的小鼠病毒注入患者体内，经过基因编辑的小鼠病毒能其遗传物质降传递到细胞内，但这也打开了致癌基因。此后，研究人员转向了一种可能更安全的传递系统：一种慢病毒。这种慢病毒能将其携带的基因插入宿主的DNA中，但不会触发促癌基因。 然而，2019年的一份报告显示，用慢病毒基因疗法治疗的猴子也发展出白血病样疾病，这一事实提示：基因编辑疗法中的癌症风险尚未消除。

Bluebird bio已将最新进展告知投资者：在出现急性髓系白血病的受试者体内，科学家发现具有治疗功能的病毒已将DNA插入了其白血病细胞的染色体中，但他们仍不知道其具体位置。他们将寻找病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近。该公司表示，这些测试大约需要数周时间。

治疗镰状细胞疾病的基因疗法还有另一个路径：使用CRISPR基因编辑技术。去年的临床试验展现除了不错的前景。这种治疗并不依赖于病毒来传递遗传物质，而是用CRISPR技术。然而，CRISPR本身可以产生脱靶效应并重排染色体，并且是否会引发癌症可能目前尚不清楚。